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 18/08/2019
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SCIENCES DE LA SANTE [ S.S. ]
  Revue Internationale des Sciences Médicales d'Abidjan
Auteurs de l'article
N’GUESSAN Koffi, SEREN Seda, DALLET-CHOISY Sandrine, MARCHAND-ADAM Sylvain, DASSE Sery Romualde, KORKMAZ Brice
Mots Clés
Cathepsine C, Granulomatose avec polyangéite, Cellule souche CD34+ humaine, Neutrophile, Protéinase3./Cathepsin C, Granulomatosis with polyangiitis, Human CD34+ hematopoietic, Neutrophil, Proteinase3.
  Num ISSN : 1817-5503 [ Semestriel ]
  Parution N° 1 du 30-04-2019
  Volume : 21 de l'année 2019
Les articles de RISM 2019;21,1

Thérapeutique de la granulomatose avec polyangéite : nouvelle approche par inhibition de la cathepsine C des cellules CD34+/ Granulomatosis with polyangiitis : new therapeutic approach by inhibition of Cathepsin C on human CD34+ hematopoietic stem cellpp. 32-38.
Résumé :
 
Contexte et objectif. La protéinase 3 est une protéase à serine des neutrophiles activée par la cathepsine C au cours de la maturation des neutrophiles. Sa forme membranaire est l’antigène cible principal des autoanticorps anti-neutrophiles (ANCA) dans la granulomatose avec polyangéite. Les traitements actuels de cette maladie autoimmune sont basés sur des immunosuppresseurs qui entraînent des effets secondaires fréquents et graves. Le but de notre étude était d’évaluer l'effet de l'inhibition pharmacologique de la cathepsine C du neutrophile sur l'expression de la PR3 dans l’optique d’une nouvelle approche thérapeutique de la granulomatose avec polyangéite. Méthodes. Des cellules souches hématopoïétiques CD34+ humaines ont été traitées avec un puissant dérivé nitrile, inhibiteur de la cathepsine C, perméable aux cellules souches lors de la différenciation en neutrophiles. Dans les lysats cellulaires, nous avons mesuré les activités protéolytiques de la cathepsine C, de la protéinase 3 puis étudié les protéines par western blott et enfin effectué des analyses de cytométrie en flux à la recherche de l’expression membranaire de la protéinase 3. Résultats. Le traitement des cellules souches CD34+ humaines avec l’inhibiteur de la cathepsine C n'avait pas compromis la différenciation des neutrophiles. De fortes réductions de la protéinase 3 membranaire, intracellulaire et de l’activité protéolytique de la protéinase 3 ont été observées. Conclusion. L'inhibition de la cathepsine C pourrait être une approche thérapeutique attrayante pour éliminer les principaux mécanismes de la granulomatose avec polyangéite liés à la protéinase 3, y compris la protéinase3 membranaire. ABSTRACT Context and objective. Proteinase 3 is a neutrophil serine protease activated by lysosomal cysteine peptidase cathepsin C during neutrophil maturation and stored within the intracellular granules. Membrane-bound proteinase 3 is the main target antigen of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA) in granulomatosis with polyangiitis, a systemic small-vessel vasculitis. Current therapies of granulomatosis with polyangiitis are based on immunosuppressant drugs which expose to frequent and severe side effects. The aim of our study was to evaluate the effect of pharmacological cathepsin C inhibition on proteinase 3 expression in neutrophils in order to investigate a new therapeutic approach of granulomatosis with polyangiitis. Methods. Human CD34+ hematopoietic stem cells were treated with a potent cell permeable nitrile cathepsin C inhibitor during differentiation into neutrophils. Then cathepsin C and proteinase 3 activities in cell lysates were measured, proteins of cell lysates of differentiated neutrophils were analyzed by immunoblotting and flow cytometry analyses were also performed on differentiated neutrophils. Results. We observed strong reductions of membrane-bound proteinase 3, intracellular proteinase 3 and proteolytic proteinase 3 activity whereas neutrophil differentiation was not compromised. Conclusion. Inhibition of cathepsin C could be an attractive therapeutic approach to eliminate major proteinase 3-related disease mechanisms, including the membrane-bound proteinase 3 autoantigen itself in granulomatosis with polyangiitis patients.
 
 
   
 
     
       
 
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